北京基因组所（国家生物信息中心）相助揭示RNA m6A修饰调控灵长类骨骼肌衰老的机制
m6A是目前已知的真核细胞mRNA上最为常见的一类化学修饰 ，它的建立、读取和擦除划分受到相应甲基化酶（writer）、结合卵白（reader）以及去甲基化酶（eraser）的动态可逆调控。研究标明 ，m6A能够通过调理mRNA的剪接、出核、稳定性以及翻译等生命周期运动 ，加入调控机体的诸多生理或病理进程 ，包括胚胎发育、肿瘤以及神经退行性疾病的爆发等。然而 ，在生理性衰老历程中 ，m6A关于器官稳态维持的调控作用以及要害分子机制均有待剖析。
4月6日 ，pg电子官网（国家生物信息中心）慈维敏研究组、张维绮研究组联合pg电子官网动物研究所刘光慧研究组及曲静研究组在Nature Aging杂志在线宣布了题为“m6A epitranscriptomic regulation of tissue homeostasis during primate aging”的研究论文。该研究利用非人灵长类动物（食蟹猴）生理性衰老的多器官研究模型 ，同时结合基于基因编辑和人类干细胞定向剖析的研究体系 ，通过系统绘制器官和细胞衰老历程中RNA m6A修饰的动态图谱 ，解析了RNA甲基化修饰及相关基因表达稳态的变革纪律 ，并深入阐释了METTL3–m6A–NPNT通路调控骨骼肌衰老的新型机制。
在这项事情中 ，研究人员通过对年轻和年老食蟹猴的肝脏、骨骼肌和心脏进行系统的组织学剖析发明 ，脂肪蓄积增加、炎症因子上调以及核纤层卵白Lamin B1下调是三种组织衰老的共性特征；别的还发明骨骼肌中的凋亡细胞增加、肌纤维萎缩、以及心脏中的心肌纤维肥大等组织特异的衰老相关退行性变革。随后 ，通过联合剖析三种组织的m6A表观修饰图谱及相应的转录组图谱 ，研究人员揭示了m6A修饰和基因表达稳态之间的相关性以及差别组织共性和特性的衰老调控纪律。相较于肝脏和心脏 ，研究人员在骨骼肌中特异性地检测到了整体m6A修饰的减少以及焦点甲基化酶METTL3表达水平的降低。进而通过CRIPSR/Cas9技术 ，研究人员建立了由人类胚胎干细胞衍生的METTL3敲除的肌管细胞 ，发明METTL3的缺失导致肌管细胞爆发萎缩、凋亡以及加速衰老等退行性变革 ，与衰老骨骼肌的表型一致。进一步的机制研究揭示了NPNT作为METTL3的下游效应因子发挥维持骨骼肌细胞稳态的作用 ，而慢病毒载体介导的METTL3或NPNT回补表达均能一定水平上延缓人类肌管细胞的衰老。最后 ，通过METTL3酶活抑制剂处理以及METTL3酶活突变体过表达等相关实验 ，研究人员证实了METTL3通过m6A催化活性依赖的方法增进NPNT的表达以及维持肌管细胞的稳态 ，并且发明m6A结合卵白IGF2BP1可以结合并稳定受到m6A修饰的NPNT mRNA。
综上所述 ，该研究系统揭示了三种重要的灵长类器官/组织在生理性衰老历程中的动态m6A修饰变革及其与基因表达稳态的关系 ，并且深入剖析了METTL3–m6A–NPNT通路维持人类骨骼肌稳态的作用和机制。研究深化了人们对m6A加入维持人类器官功效稳态的认识以及对衰老的表观转录调控机理的理解 ，为研究骨骼肌衰老提供了一个有效整合灵长类器官模型和人类干细胞衍生物体系的系统性平台 ，同时也为延缓骨骼肌衰老或治疗与年龄相关的骨骼肌退行疾�。ㄈ缂∩僦ⅲ┨峁┝饲痹诘姆肿影斜旰透稍ふ铰�。
该事情由pg电子官网动物研究所、pg电子官网（国家生物信息中心）、pg电子官网干细胞与再生医学立异研究院、首都医科大学宣武医院等多家机构相助完成。pg电子官网动物研究所刘光慧研究员、pg电子官网（国家生物信息中心）慈维敏研究员和张维绮研究员、以及pg电子官网动物研究所曲静研究员为文章的配合通讯作者。pg电子官网动物研究所特别研究助理武泽明、pg电子官网（国家生物信息中心）博士研究生路明明、pg电子官网动物研究所硕士研究生刘迪、pg电子官网（国家生物信息中心）史悦副研究员、任捷研究员以及首都医科大学宣武医院王思研究员为文章的并列第一作者。该研究同时获得了pg电子官网（国家生物信息中心）杨运桂研究员、肖景发研究员以及pg电子官网动物研究所魏妥研究员的相助与支持 ，并获得了国家科技部、国家自然科学基金委和pg电子官网等项目的大力资助。
论文链接
METTL3-m6A-NPNT通路调控灵长类骨骼肌衰老
