北京基因组所（国家生物信息中心）相助揭示人类基因组古病毒复生驱动衰老
病毒与人类之间的协同进化在人类进化史中发挥了重要作用。其中内源性逆转录病毒（Endogenous Retrovirus, ERV）是数百万年前远古逆转录病毒入侵整合到人类基因组的遗迹，并经过突变、缺失等变异成为人类基因组中的“暗物质”潜伏下来，占据了人类基因组序列的8%左右，成为重要的基因影象。衰老是人类慢性疾病的最大危险因素。细胞衰老是机体衰老及种种衰老相关疾病爆发生长的重要诱因，表观遗传的程序化改变被认为是决定细胞衰老进程的要害因素。然而，占据人类基因组序列较大比例、如“死火山”般寂静的ERV古病毒元件是否加入了衰老的程序化调控尚且未知。
2023年1月6日，pg电子官网（国家生物信息中心）张维绮研究组同pg电子官网动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组相助在Cell 杂志在线宣布题为“Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence”的研究论文。该研究首次发明了年轻的ERV亚家族在细胞衰老历程中被再度叫醒，提出了古病毒复生介导衰老程序化及熏染性的理论，并且立异性地生长出阻断ERV古病毒复生及扩散以实现延缓衰老的多维干预战略。
研究人员利用团队建立的差别衰老研究体系(包括儿童早衰综合征、成年早衰综合征、复制性衰老、生理性衰老的人间充质干细胞模型，人成纤维细胞衰老模型，以及小鼠、猴和人的生理性及病理性多器官衰老模型），结合高通量链特异性转录本测序、全基因组DNA甲基化测序、高区分率单分子RNA/DNA原位杂交、免疫电镜和高灵敏的液滴数字PCR等多学科交叉技术，发明衰老细胞中表观遗传去抑制（如异染色质减少）导致基因组中ERV的转录激活并翻译出病毒卵白，进而包装成为病毒颗粒。一方面，衰老细胞中ERV的反转录产品通过激活cGAS-STING天然免疫通路诱发细胞衰老和炎症；另一方面，衰老细胞释放的ERV病毒颗�？赏ü耘判够蛱逡航榈嫉姆椒ㄔ谄鞴佟⒆橹⑾赴溆行ūú⒎糯笏ダ闲藕�，最终使得年轻细胞因受“熏染”而老化。进一步，研究人员开发出有效抑制ERV古病毒复生及清除病毒颗粒的干预战略，即通过生长基于靶向ERV调控元件的CRISPR基因缄默体系、靶向逆转录酶的小分子抑制药物、靶向病毒包膜卵白的中和抗体等技术，阻断ERV的转录、反转录、病毒级联熏染等多个环节，进而实现了组织和机体衰老的延缓。
图1.HERVK 病毒RNA (左图) 和病毒颗粒（RVLP，右图) 在衰老人类细胞中聚集
该研究系统界说并揭示了衰老诱导的内源性逆转录病毒复生（aging-induced resurrection of endogenous retrovirus, AIR-ERV）可以作为细胞、器官乃至机体衰老的驱动力及怀抱标记物，为衰老的程序化、跨细胞通报和可干预性提供了全新的理论依据，为人类衰老的科学评估和预警、衰老及衰老相关疾病的防治提供了重要的线索和思路。综上，ERV古病毒的复生或许为认识衰老的“潘多拉魔盒”提供了一条崭新的路径。“魔盒”的开启为理解衰老纪律开辟了新的科学疆域，更为防治老年疾病带来新的希望。未来围绕着衰老陪同的ERV古病毒激活，将会涌现出更多的科学问题，期待在科学研究不绝深入和技术手段日益革新的将来，这些谜题可得以逐一解决。
图2.内源性古病毒复生驱动衰老的机制与干预战略
该研究由pg电子官网动物研究所、pg电子官网（国家生物信息中心）、pg电子官网遗传与发育研究所、北京干细胞与再生医学研究院、首都医科大学宣武医院、昆明理工大学、华中农业大学、北京大学和北京医院等多家机构相助完成。pg电子官网动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员及pg电子官网张维绮研究员为文章的配合通讯作者。pg电子官网动物研究所刘晓倩助理研究员、博士研究生刘尊鹏、特别研究助理武泽明和pg电子官网任捷研究员为文章的并列第一作者。研究获得周琪院士、季维智院士、曹罡教授、牛昱宇教授、汤富酬教授、孙亮教授、王思研究员、张勇研究员、宋默识研究员、陆发隆研究员和郑爱华研究员的相助与支持，同时获得科技部、国家自然科学基金委、pg电子官网和北京市等项目的资助。
论文链接
