北京基因组所相助揭示RNA m6A修饰调控抗肿瘤免疫机制
免疫治疗是对抗肿瘤的前沿阵地 ，其治疗乐成的要害是引发针对肿瘤抗原的自发性T细胞反应 。许多病人的免疫系统无法有效识别肿瘤抗原 ，难以引发连续性的T细胞应答并清除肿瘤 。研究免疫系统识别肿瘤抗原的分子机制有望发明新型药物靶点 ，提高免疫治疗效果 。
中科院北京基因组研究所韩大力团队与清华大学徐萌团队、美国芝加哥大学何川团队相助发明 ，RNA m6A修饰通过调控树突状细胞的溶酶体组织卵白酶翻译效率 ，影响肿瘤抗原特异性的T细胞免疫应答新机制 ，相关研究结果在2月7日在线宣布于《自然》杂志 。
m6A修饰是mRNA上品貌最高的修饰类型 ，卖力对mRNA分子进行转录后调控 。m6A修饰通过其结合卵白YTHDF1影响下游基因的翻译效率 。韩大力及其相助者发明 ，RNA m6A修饰通过YTHDF1调控肿瘤抗原特异性免疫反应 。相比于野生型小鼠 ，Ythdf1敲除小鼠展现出较强的肿瘤抗原特异性CD8+T细胞应答 。进一步研究标明 ，体内删除树突细胞中的YTHDF1会提升其对肿瘤抗原的交叉呈递能力和T细胞的交叉激活 。结合m6A-Seq、Ribo-Seq等转录组学数据发明 ，多个树突细胞溶酶体组织卵白酶的转录本均带有m6A修饰且被YTHDF1识别 ，进而增进其翻译效率 。同时 ，使用组织卵白酶的抑制剂可以有效增强野生型DC细胞的交叉呈递能力 。
研究人员进一步在其小鼠肿瘤模型中发明 ，Ythdf1敲除小鼠携带的肿瘤中PD-L1基因表达具有明显上调 。PD-L1阻断疗法在Ythdf1敲除小鼠的治疗效果亦有大幅提升 。结肠癌病人样本中的研究较高与小鼠模型相一致：肿瘤基质细胞中YTHDF1表达较低的肿瘤样本中含有较多的T细胞浸润 。
这项研究具有辽阔的临床应用价值 ，YTHDF1删除将为免疫检查点阻断疗法提供新型联合免疫治疗战略 。
YTHDF1卵白在转录组结合位点的鉴定和剖析
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