低氧适应机制研究进展
氧作为人类以及地球上绝大大都生物生存所必须的元素 ，加入着物质代谢以及能量的爆发。在我们的日常生活中 ，低氧是一种常见的现象 ，例如 ，人体内部的正常生理情况就是一种低氧情况。例如 ，在心、肝、肾内的氧浓度约莫在4%-14%；脑中的氧浓度约莫在0.5%-7%之间[1]。我们在睡觉期间可能会泛起间歇性的缺氧；伤口的愈合也是一种缺氧情况；别的 ，随着海拔的升高 ，大气压的下降 ，高海拔地区的氧浓度相关于海平面会降低 ，从而形整天然的低氧情况。
关于高原低氧的不适应 ，会爆发种种各样的急、慢性高原疾病 ，严重不适者甚至会爆发高原肺水肿以及高原脑水肿。然而 ，我国有近250万平方公里的面积是位于高原之上 ，生在世上千万人口。别的 ，每年有着大宗的游客去往高原旅游 ，这些游客中 ，有许多为高原不适应者。因此关于低氧适应分子机制的研究将有助于对这些人的体质进行判断 ，并进行相应的治疗。别的 ，低氧代谢通路与多种疾病如心血管疾病 ，肿瘤的爆发生长密切相关[2]。随着全球人口的快速增长 ，高原的战略职位也愈显重要。因此 ，人们在已往的20年里投入了大宗的人力物力进行低氧分子机制的研究。下面就目前海内外的研究现状做些小结。
最初关于低氧分子机制研究主要集中在生理及表型水平。人们发明一些世居高原的人相关于海平面的人而言 ，更适应在高原生活。如 ，安第斯人 ，我国的藏族人等。研究人员通过比较高原人群与低海拔人群之间的一系列生理性状 ，例如 ，血红卵白浓度 ，血氧饱和度 ，NO浓度 ，血细胞比容等 ，来开端推断出可能与低氧适应相关的性状 ，以及这个性状可能涉及到的通路。可是 ，差别的人群高原适应的机制又似乎有差别。例如 ，在相同的海拔条件下 ，藏族人的血红卵白平均浓度要比安第斯人低3.6g/dl[3]。最近的研究显示 ，安第斯人群通过肺动脉高压来加速血流和增进肺部氧气交换 ，而藏族人通过提升血液中NO含量来加速血液流速以坚持氧的供应[4]。别的 ，埃塞俄比亚高原也居住着高原人群 ，但由于此人群在组成上比较庞大 ，可能拥有不止一种低氧适应机制。
随着人们对种种急慢性高原疾病的认识的深入 ，研究人员开始用患种种急慢性高原疾病的人与正凡人进行可能的候选基因的case-control研究。希望通过高原疾病来提示一些可能与低氧适应相关的基因以及相关的分子通路。并找到了许多可能与低氧适应相关的基因 ，如ACE、CYP11B2 ，NO代谢相关的NOS1、2、3基因 ，以及HIF1A和HIF2A等[5]。然而 ，关于这些基因在差别的文章中的重复性并欠好 ，可能在一篇文献中证明可能与低氧适应相关 ，可是在另外一篇文献中 ，可能就与低氧适应无关。因此 ，许多基因仍然有待于进一步的验证。并且 ，人们关于这些基因之间是如何相互作用从而爆发适应的生理状态的具体机制并不清楚。
随着全基因组关联剖析（GWAS）要领的广泛运用 ，研究人员也将此要领用于了低氧适应相关候选基因的筛选。2010几个独立的研究团队 ，利用高通量分型以及统计学手段 ，筛选出了一系列可能与藏族人低氧适应相关的基因 ，如 ，EPAS1、EGLN1、PPARA等 ，其中以EPAS1和EGLN1的重复性最好[6-9]。Cynthia M. Beall结合血红卵白浓度的表型数据 ，发明藏族人群中特有的EPAS1单体型可能与藏族人群的地血红卵白浓度相关。与此同时 ，Bigham利用GWAS在安第斯人群中找到一些基因可能与安第斯人的低氧适应相关 ，但并未检测到EPAS1信号 ，却发明HBE1、EGLN1可能在安第斯人群的高原低氧适应中起作用[10]。这几项研究通在一定水平上证实了前面关于藏族人群与安第斯人群的高原低氧适应的生理机制保存差别这个假设。这几项研究虽然从全基因组水平筛选出了一系列可能与高原低氧适应相关的基因 ，但由于所用的SNPs都为common SNPs ，所以并不可确定哪些SNPs对基因爆发影响 ，因此还需要其他要领的弥补。同年 ，Xin Yi et al.对50个藏族人进行全外显子测序 ，希望能找到一些与低氧适应相关的基因的突变[11]。虽然在EPAS1等基因中找到了新的突变 ，但由于这些突变绝大大都位于内含子中 ，因此对这些突变的功效不可做出很好的预计。
综合以往的研究 ，HIF1A和HIF2A（EPAS1）与低氧适应的相关性最大。加上肿瘤研究和模式动物低氧调理机制研究 ，人么已经对低氧感知及调理的信号通路有了一定的了解。即 ，在常压常氧下 ，HIF1A以及HIF2A卵白会被PHD2在pro402或者pro564进行羟基化 ，羟基化后的HIF1A、HIF2A会被VHL进行泛素化 ，然后经由卵白酶体降解。在低氧状态下HIF1A和HIF2A不会被羟基化 ，从而不会被泛素化再被卵白酶体降解。稳定保存的HIF1A及HIF2A就会行使其转录因子的功效 ，增进被其调控的基因的表达。可是HIF1A以及HIF2A的下游基因都有哪些 ，其时并不是很是的清楚。
近两年 ，许多研究人员利用ChIP-Seq的手段以及种种正�；蛑琢鱿赴到蠬IF1A以及HIF2A的下游基因研究 ，获得了几百个候选的HIF1A以及HIF2A的下游调控基因[12]。从这些候选基因列表中可以看出 ，HIF1A和HIF2A有一部分调理的基因是相同的 ，但也有各自特有的一些调理基因。可是考虑到基因表达的组织特异性 ，利用细胞系来做ChIP-Seq研究 ，其结果会有一定的局限性 ，即可能会丧失一部分信息。别的 ，在肿瘤的爆发生长中 ，以往人们认为HIF1A和HIF2A通过相互协同从而增进肿瘤的爆发和生长 ，可是最近越来越多的事实证明 ，通过HIF1A和HIF2A各自特有的下游表达基因 ，HIF1A和HIF2A有时会体现出相反的功效[13]。
综上所述 ，由于要领和实验样本的限制 ，我们关于低氧的分子机制了解的照旧很少。以后的研究应该从差别的层面系统的进行。如 ，从全基因组、转录组以及表观遗传组等多方面方面 ，对相同的样本进行深度挖掘；综合差别调控水平的结果形成系统的认识。
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