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DNA双链断裂（DSBs）是一种严重的DNA损伤类型，如果不可实时准确修复，细胞基因组将面临染色体片段缺失、易位等缺陷，甚至导致细胞死亡。细胞主要依赖非同源末端连接（NHEJ）和同源重组（HR）途径修复DSBs。相比于高效但易蜕化的NHEJ，HR是一种更为精准的修复机制，它依赖于同源染色体的正确信息来修复断裂。

VGLL3是Vestigial-like家族中的一员，与其他成员类似，VGLL3可以通过守旧的TONDU结构域与TEAD转录因子协同调控基因转录。以往研究发明VGLL3与女性偏好的自身免疫疾病密切相关。近年来的研究标明，VGLL3除能增进胶原合成和心脏纤维化外，其高表达与多种肿瘤患者的不良预后正相关，标明它可能在肿瘤的增殖和转移历程中发挥着重要作用。最近管坤良教授团队还发明，在雌激素受体ESR1阳性乳腺癌中，VGLL3通过与YAP/TAZ竞争结合TEAD转录因子，表观缄默ESR1基因转录，抑制ER阳性乳腺癌的生长，影响相应的内排泄治疗疗效。别的，VGLL3还被报道加入TEAD-YAP阻断剂治疗对抗。然而，与被广泛研究的同家族成员VGLL4（明星抑癌因子）相比，VGLL3在肿瘤中的功效研究还十分有限。?

10月10日，国家生物信息中心郭彩霞研究组与pg电子官网动物研究所唐铁山研究组相助，在Science Advances?期刊在线宣布了题为 “VGLL3 modulates chemosensitivity through promoting DNA double-strand break repair” 的研究论文。该研究首次发明了VGLL3的转录非依赖功效，揭示VGLL3 通过其特有的两个结构域（N端的谷氨酸富集区和 C端的组氨酸富集区）调控 HR修复，显著影响肿瘤细胞对化疗药物的响应，为深入理解VGLL3的生理功效和肿瘤治疗对抗提供了理论基础。

该团队前期利用定量卵白质组技术，发明化疗药物增进VGLL3与染色质结合。本研究主要发明，在 DSB爆发后，VGLL3能够被迅速招募至损伤部位，其招募依赖于多聚ADP-核糖（PAR）化修饰介导的染色质重塑和VGLL3的N端谷氨酸富集区。敲低或敲除VGLL3能抑制肿瘤细胞的HR，敏化肿瘤细胞对多种化疗药物，包括依托泊苷、喜树碱和表阿霉素以及PARP抑制剂的响应。进一步研究发明，VGLL3能通过抑制DSB修复中两个要害卵白CtIP和DNA损伤检测卵白1（MDC1）的卵白酶体依赖性降解，增进DSB末端剪切和RNF8/168信号通路，协同增强DSB修复。具体来说，VGLL3一方面通过其谷氨酸富集区与CtIP竞争性结合泛素连接酶Cullin3的底物衔接子KLHL15，来抑制CtIP卵白的泛素化修饰和卵白酶体降解，从而增进同源重组修复末端剪切的起始；另一方面，VGLL3还能通过其C端的组氨酸富集区增进MDC1与去泛素化酶USP7的结合、抑制MDC1与泛素连接酶TRIP12的结合，协同抑制MDC1爆发K48连接的多泛素化修饰，从而维持MDC1的稳定性和RNF8/168信号通路的活化。缺失VGLL3的谷氨酸富集区或组氨酸富集区，将抑制肿瘤细胞的HR、敏化肿瘤细胞对化疗药物的响应。小鼠移植瘤实验进一步证实了敲低VGLL3抑制肿瘤生长、增强化疗敏感性；而谷氨酸富集区或组氨酸富集区缺失都滋扰了VGLL3的促肿瘤生长和耐药能力，标明靶向抑制VGLL3的HR功效，能增强肿瘤化疗效果。鉴于VGLL3在多种恶性肿瘤（包括ER阴性的乳腺癌）中的高表达与患者的不良预后密切相关，VGLL3有望成为一个新的肿瘤治疗靶点。

国家生物信息中心郭彩霞研究员和pg电子官网动物研究所唐铁山研究员为配合通讯作者，国家生物信息中心博士生吴畏、助理研究员范真真、博士生傅慧和太原理工大学马晓璐为配合第一作者。本项目受到自然科学基金委和北京市自然科学基金的支持，并获得张雷、王海龙、石磊、袁健、赵永良和朱卫国等众多老师的资助。

VGLL3调控DNA损伤应答、基因组稳定性与肿瘤耐药机制

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